Nature：新研究揭示HIV-1包膜蛋白异源三聚体与CD4结合时的中间构象

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种可怕的病原体。它变异迅速；事实上，据估计，在某一时刻，一个人体内HIV的遗传多样性相当于全球一年的流感病毒多样性。此外，HIV还产生了保护自身的结构，使自己不被抗体和药物识别和攻击。这些因素都导致HIV成为一种危险、难以治疗的病毒。

科学家们对HIV如何感染宿主细胞的生物过程了解得越多，就越能设计出更好的治疗方法来穿透这种病毒的防御系统并消灭它。如今，在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的研究人员在原子尺度上对一种难以捉摸的HIV蛋白结构进行了成像。相关研究结果于2023年11月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Intermediate conformations of CD4-bound HIV-1 Env heterotrimers”。

这项新的研究是在加州理工学院生物学与生物工程学教授Pamela Björkman博士的实验室进行的。论文第一作者为加州理工学院博士后学者Kim-Marie Dam和Chengcheng Fan。

HIV主要攻击称为T细胞的免疫细胞，使其丧失功能，从而无法保护体内其他细胞免受感染。当 HIV准备进入 T 细胞时，它会发生一些改变形状的变化。这些变化发生于这种病毒所谓的包膜蛋白---也就是这种病毒表面上的蛋白，这种包膜蛋白使HIV能够进入宿主细胞。由于包膜蛋白对这种病毒的感染过程非常重要，因此是开发药物或疫苗的良好靶标。

HIV的包膜蛋白是“三聚体”，类似于三脚架状的花朵：它有三个“茎（stem）”部分，每个茎部分称为 gp41，此外还有三个“花瓣（petal）”区域，称为 gp120。为了启动感染，三个 gp120 蛋白都会抓住 T 细胞表面上一种叫做 CD4 的受体。一旦三个 CD4 受体被三个 gp120 蛋白抓住，它们就会暴露出被宿主辅助受体识别的位点，然后该包膜蛋白的茎部分就会出现一种针状结构，从而使得这种病毒能够感染并进入人体细胞。

但如果HIV包膜蛋白的 gp120“花瓣”只能抓住一两个 CD4 受体呢？这时该包膜蛋白还能完全打开，让这种病毒感染细胞吗？了解这一过程可能会对设计药物产生重大影响。如果能够阻止一两个 CD4 受体被 gp120 抓住，这是否就足以阻止感染？为了回答这个悬而未决的问题，这些作者试图在只有一两个CD4受体被gp120结合的情况下对HIV包膜蛋白进行成像。

Dam说，“从结构上描述位于中间状态的HIV包膜蛋白构象对于从根本上了解HIV蛋白的工作原理非常有价值。”

但对这些结构进行成像是一项挑战：由于生化原因，在试管中制造“异源三聚体”或只与一个或两个 CD4 受体结合的包膜蛋白并不容易。通过一种创新的工程方法，这些作者设计出了一种构建稳定异源三聚体的方案。然后，他们利用Fan在低温电镜这一精细实验流程方面的专长，拍摄了与 CD4 受体结合的脆弱HIV包膜蛋白异源三聚体的结构图像。

这些结构显示如果只有一个或两个CD4受体被HIV包膜蛋白结合，该包膜蛋白就无法完全打开并经历与感染相关的形状改变过程。Dam说，“这项新研究提出的一个主要问题是：不能完全开放的包膜蛋白还能促进感染吗？”

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06639-8。

Björkman团队随后与耶鲁大学的 Walther Mothes 实验室分享了研究成果，后者也在进行类似的异源三聚体成像尝试。这两个实验室之间的信息共享表明工程化异源三聚体在试管中自由浮动的行为与HIV病毒表面的包膜蛋白在更“真实”的感染情况下的行为极为相似。

这是一个重要的发现，因为可溶性的HIV包膜蛋白异源三聚体被用作开发新疗法的基础，了解它们是否准确模拟了自然过程至关重要。

像这样的结构生物学研究不仅对研究HIV很重要，而且对研究许多不同种类的病毒也很重要。Dam说，“我们从HIV中学到了很多东西。当 COVID-19 大流行开始时，我们把从 HIV 身上学到的东西应用到了 SARS-CoV-2 上。”

Björkman说，“这些以前未知的处于中间状态的HIV包膜蛋白构象的结构为了解宿主和病毒膜融合前的受体相互作用驱动的结构变化提供了令人着迷的新见解。我们的研究不仅为探索HIV感染的复杂性开辟了新途径，还提供了不限于治疗设计方面的宝贵见解，增强了我们对HIV动态变化的整体认识。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kim-Marie A. Dam et al. Intermediate conformations of CD4-bound HIV-1 Env heterotrimers. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06639-8.

Imaging Breakthroughs Provide Insight into the Dynamic Architectures of HIV Proteins
https://www.caltech.edu/about/news/imaging-breakthroughs-provide-insight-into-the-dynamic-architectures-of-hiv-proteins